[ Pobierz całość w formacie PDF ]

rowych [58,65,66].
Powyższe strategie wywodzą się ze zrozumienia biologii
nowotworu oraz danych doświadczalnych dotyczących sku-
teczności różnych metod leczniczych (chirurgia, chemiote-
rapia, radioterapia, immunoterapia czy hormonoterapia).
Ich głównym celem jest skuteczne zwalczanie komórek
nowotworowych, bez działań niepożądanych.
Pierwsza strategia jest oparta na działaniu wielu leków sto-
sowanych w chemioterapii, a także radioterapii wykorzy-
stującej promieniowanie jonizujące, którym towarzyszy
wytwarzanie dużych ilości RFT w komórkach nowotwo-
rowych, co prowadzi do nieodwracalnych w nich uszko-
dzeń oraz wyczerpywania zdolności antyoksydacyjnych
i innych mechanizmów obronnych [58].
W prawidłowych komórkach występuje niskie stężenie
RFT i dzięki temu mają one większą zdolność do obrony
przed stresem oksydacyjnym niż komórki nowotworowe.
W związku z tym można w tej strategii wykorzystać związ-
ki, które pośrednio lub bezpośrednio generują RFT i wyka-
zują selektywność terapeutyczną, prowadząc preferencyjnie
do śmierci komórek nowotworowych [53,66,68,82].
Do związków tego typu należy wiele leków przeciwno-
wotworowych (np. antracykliny, bleomycyna, cisplatyna,
trójtlenek arsenu) [65,72]. Antracykliny, takie jak dauno-
rubicina (nazwa międzynarodowa: Daunorubicin), mają
zdolność do oddziaływania w obecności zredukowanego
NADPH z reduktazą cytochromu P-450, co powoduje wy-
twarzanie rodników semichinonowych, które z kolei reagu-
jąc z tlenem wytwarzają inne rodniki. Wytwarzane w ten
sposób RFT mogą aktywować sfingomielinazę, a tym sa-
mym prowadzić do wzrostu wewnątrzkomórkowego stęże-
nia ceramidu, aktywacji ścieżki JNK/SAPK i ostatecznie
apoptozy [36]. Inny lek z grupy antracyklin – doksorubi-
cyna (nazwa międzynarodowa: Doxorubicin) – nasila wy-
twarzanie anionorodnika ponadtlenkowego i nadtlenku wo-
doru, co może stymulować uszkodzenia w mitochondriach
i prowadzić do aktywacji p53-zależnej ścieżki apoptozy
[90]. Wykazano również, że wytwarzanie zwiększonych
ilości RFT odgrywa znaczącą rolę w stymulowaniu apop-
tozy przez cisplatynę, bleomycynę. Ten sam efekt działa-
nia obserwowano dla różnego typu promieniowania (np.
UV) [13,72].
Ścibior-Bentkowska D. i Czeczot H. – Komórki nowotworowe a stres oksydacyjny
nadtlenkowego. Skutkiem tej akumulacji są: uszkodzenie
błon mitochondrialnych, uwalnianie z nich cytochromu c
i aktywacja apoptozy w komórkach nowotworowych [49].
Interesujące i ważne jest to, że 2-ME ma minimalne działa-
nie cytotoksyczne na prawidłowe leukocyty, charakteryzu-
jące się mniejszym wewnątrzkomórkowym stężeniem RFT.
Stopień indukcji apoptozy przez 2-ME w komórkach no-
wotworowych w leukemii był silnie skorelowany zarów-
no z początkowym stężeniem anionorodnika ponadtlenko-
wego, jak i stopniem wzrostu jego stężenia indukowanego
przez ten związek [96]. Wiele z przebadanych pod kątem
zdolności do hamowania aktywności SOD analogów 2-ME
wykazało taką zdolność o potencjale zbliżonym do 2-ME.
Obecnie 2-ME i jego analogi są używane w leczeniu nie-
których typów nowotworów [35,94]. Z kolei dietyloditiokar-
baminian (nazwa międzynarodowa: Dietyloditiocarbamate
– DETCA), wykazuje zdolność do hamowania aktywności
CuZnSOD poprzez chelatowanie jonów miedzi, występu-
jących w centrum katalitycznym enzymu [93].
Kolejna strategia walki z nowotworami zakłada obniże-
nie w komórkach nowotworowych potencjału redoks. Jest
to możliwe m.in. dzięki zastosowaniu leków bezpośred-
nio wpływających na system GSH/GSSG, gdzie GSH
stanowi wewnątrzkomórkowy „bufor tiolowy” chroniący
komórki przed licznymi chemioterapeutykami, np. ATO
i cisplatyną [24].
Związek taki jak butioninosulfoksyimina (nazwa między-
narodowa: L-buthionine-S,R-sulfoximine – BSO), który
hamuje syntezę a-glutamylocysteiny, obniża wewnątrz-
komórkowe stężenie GSH i wzmacnia działanie proapop-
totyczne ATO w komórkach nowotworowych NB4. Z ko-
lei zastosowanie antyoksydantu N-acetylocysteiny (NAC)
zabezpiecza GSH i chroni te komórki przed indukowaną
przez ATO apoptozą [24].
Kwas askorbowy uważany za związek o silnej aktywności
antyoksydacyjnej może ulegać autoutlenianiu, które prowa-
dzi do podwyższania stężenia nadtlenku wodoru w komór-
ce i obniżenia poziomu zredukowanego GSH. Wykazano,
że kwas askorbowy działa synergistycznie z ATO w sto-
sunku do linii komórkowych HL-60, a także komórek no-
wotworowych pochodzących od chorych z leukemią czy
rakiem sutka. Prawidłowe komórki wykazują mniejszą
wrażliwość na synergistyczne działanie tych związków,
co może być również związane z wyższą w nich aktyw-
nością katalazy [21]. Enzymy, takie jak reduktaza gluta-
tionowa, dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa, g-gluta-
mylotranspeptydaza i syntetaza glutationowa odgrywają
dużą rolę w uzupełnianiu siły redukcyjnej GSH/GSSG ko-
mórki. Zahamowanie ich aktywności obniża jej działanie
w komórkach nowotworowych [5,85].
Ponieważ ostateczny poziom RFT w komórkach zależy za-
równo od ich wytwarzania jak i od mechanizmów odpo-
wiedzialnych za ich usuwanie, dlatego uzasadnione wyda-
je się stosowanie w terapii przeciwnowotworowej leków
generujących RFT w połączeniu z inhibitorami enzymów
antyoksydacyjnych. Połączenie strategii pozwala na uzy-
skanie toksycznego dla komórek nowotworowych pozio-
mu stresu oksydacyjnego. Przykładem takiego działania
może być zastosowanie kombinacji generującego wolne
rodniki tlenowe ATO i inhibitora dysmutazy ponadtlenko-
69
Jednym z głównych skutków działania trójtlenku arse-
nu (ATO) jest również wytwarzanie zwiększonych ilości
RFT, co prowadzi do utraty przepuszczalności zewnętrz-
nej błony mitochondrialnej. Wykazano, że może on uszka-
dzać składniki mitochondrialnego łańcucha oddechowego,
powodując zwiększenie ilości anionorodnika ponadtlen- [ Pobierz całość w formacie PDF ]